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《指定幸存者》讲述的是，美国内阁一名低权限职员Tom Kirkman，突然在一次恐怖袭击后被成为了总统，因为在那次恐怖袭击中，在他以上所有拥有继承权的人都死了。（指定幸存者是在美国总统和国 家其他高级领导人聚集在同一处时 故意安排的一名缺席内阁成员，此举是为了确保在总统、副总统、国会领袖及内阁成员全体丧生之后仍有人成为总统，继续带领美国。）
《豪斯医生 House》主演Kal Penn饰演为主角Tom Kirkman写演讲稿的讲稿撰稿人﹑《追寻人生 Chasing Life》的Italia Ricci饰演十分正经的白宫幕僚长Emily。《跟踪者 Stalker》及《尼基塔 Nikita》的Maggie Q饰演Hannah，是主导调查的国会大厦炸弹恐袭案的FBI探员﹑《加州靡情 Californication》饰演Tom Kirkman的妻子，美国公平就业机会委员会的律师，一下子成了美国第一夫人。
Adan Canto饰演十分进取的副幕僚长Aaron，希望获得总统的推拔。LaMonica Garrett饰演Ritter，主角Tom Kirkman手下的特勤局主任，在炸弹袭击后负责保护主角一家。